C'est pourquoi les patients qui s'imaginent une « prothèse du genou douloureuse » dans la consultation spécialisée ont spécifiquement besoin d'un diagnostic extrêmement détaillé, personnalisé, tant sur le plan clinique que sur le plan radiologique.
Parmi les origines directement liées à l'articulation du genou, on peut citer un positionnement défectueux de la prothèse, une infection, une instabilité, un relâchement de la prothèse, une articulation du genou rigide (arthrofibrose), des problèmes de rotule et de l'appareil extenseur ainsi que des problèmes au niveau des tissus mous environnants (par exemple un syndrome d'accrochage (impingement)). Parmi les vecteurs non liés à l'articulation du genou, on peut citer des problèmes vasculaires (par exemple une thrombose veineuse profonde de la jambe, une artériopathie oblitérante), une arthrose de la hanche ou de la colonne vertébrale lombaire avec ou sans rétrécissement du canal rachidien, des problèmes neurologiques, par exemple un neurome du ramus infrapatellaris du nervi sapheni (rameau infrapatellaire du nerf saphène) ou un syndrome de douleur locale complexe (CRPS, maladie de Sudeck, algodystrophie). Les douleurs peuvent également être influencés par des facteurs psychologiques tels que la peur, la dépression ou les attentes du patient, voire être causés par eux.